医療ニュース

　一般に閉経前後の更年期障害で用いる「ホルモン補充療法（HRT）」は乳がんや卵巣がんのリスク、さらに心血管系のリスクがあるものの、抑うつ感や不安感などの精神症状の緩和には有効とされています。早期閉経がアルツハイマーのリスクになるという考えもあり、ホルモン補充療法は認知症の予防にもなるのでは、という意見もあります。ですが、その反対にリスクを上げるという報告もあり現在決着がついていません。

　先日論文が発表されたフィンランドの大規模研究では「ホルモン補充療法にはアルツハイマーのリスクがある」という結論が導かれています。

　医学誌『The British Medical Journal』2019年3月6日号（オンライン版）に掲載された「フィンランドにおけるホルモン補充療法とアルツハイマー病（Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s disease in Finland: nationwide case-control study）」を紹介します。

　研究の対照者は1999～2013年にアルツハイマー病と診断された閉経女性84,739人と、他の条件を合致させた同数の対照者です。

　アルツハイマー病患者のうち15,768人（18.6％）が全身性（内服及びジェル・貼付薬）の補充療法を実施しており（論文のTable 1)、10,785人（12.7％）が腟剤のみ使用していました。対称者では、14,394人（17.0％）が内服を、11,170人（13.2％）が腟剤のみを使用していました。これらを解析すると、全身性の補充療法の使用率はアルツハイマー患者で有意に高く（これを数字で見ると大して「差」はなさそうなのですが、論文に掲載されたfig.2を見れば一目瞭然です）、逆に腟剤の使用率はアルツハイマー患者で有意に低くなっています。

　ホルモン補充療法にはエストロゲン（卵胞ホルモン）単体とエストロゲンとプロゲステロン（黄体ホルモン）複合剤があります。それぞれのアルツハイマーのリスク上昇は前者で1.09倍、後者は1.17倍となりました。

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　いくつか補足しておきます。

　まず、日本でもフィンランドでも全身性のホルモン補充療法には内服以外にジェルや貼付剤などの皮膚から吸収されるものがあります。この論文ではそれらの比較ができておらず、どちらがよりアルツハイマー病のリスクとなるかは分かりません。

　次に、エストロゲン単体とエストロゲン・プロゲステロン複合剤では、複合剤の方がアルツハイマー病のリスクが高くなっていますが、エストロゲン単体だと子宮内膜が増殖し子宮体がんのリスクが上がる可能性があります。

　最後に、この論文を読む限り全身性（内服やジェル・貼付剤）はアルツハイマー病のリスクを上昇させるが、膣錠なら安心と解釈できますが、日本ではエストロゲンの膣錠は更年期障害に保険適用がありません。

　いずれにしても、ホルモン補充療法は多くのことが期待できる一方で、乳がんや卵巣がん、心疾患系疾患、さらにアルツハイマー病のリスクがあるというわけです。

参考：医療ニュース
2007年4月30日「ホルモン補充療法の危険性」
2008年3月18日「ホルモン補充療法は中止後も乳がんのリスクが残存」

　アルツハイマー病のリスクとしてよく取り上げられるのは、運動、食事、体重、喫煙、飲酒、社会活動、…、など多数ありますが、率直に言ってこれらのなかに”決定的”なものはありません。多少効果があるかもしれない、というものはありますが、これをすれば高確率で認知症を「防げる」あるいは「防げない」というものは見当たりません。喫煙がリスクを下げるとする研究もあるほどです。

　ですが、決定的なリスク増加要因はあります。それは「家族歴」です。血縁者に認知症の人がいれば自身もいずれ認知症になりやすいというわけです。以前からこのことは指摘されており、遺伝子での解析もそれを実証していますが（後述）、大きな疫学研究は（私の知る限り）ありませんでした。

　今回、これを証明するような研究が発表されたので紹介したいと思います。医学誌『Neurology』2019年3月13日号（オンライン版）に「Relative risk for Alzheimer disease based on complete family history（家族歴におけるアルツハイマー病の相対リスク）」という論文（全文が無料で読めます）が発表されました（注１）。

　この論文を理解するために、まずは「血縁者の表現」を確認しておきましょう。日本では一親等、二親等、…と呼ばれる血縁者の表現は言語ごとに異なり、英語では次のように表現します。

・第一度近親者（first-degree relative）：両親、きょうだい（兄弟・姉妹）、子供
・第二度近親者（second-degree relative）：祖父母、孫、おじ・おば、甥・姪、片方の親が異なるきょうだい
・第三度近親者（third-degree relative）：いとこ（first-cousin)（注２）、曽祖父母、ひ孫

　この研究の対象者は1800年代のユタ州の開拓者及びその親族です。解析されたのは合計270,818人、うち4,436人が死亡時にアルツハイマー病の診断がついていました。

　解析の結果、第一度近親者にアルツハイマー病患者が１人以上いると、自身も発症するリスクが1.73倍、２人以上なら3.98倍、４人以上ならなんと14倍にも上っていました。

　また、第一度近親者と第二度近親者のいずれにもアルツハイマー病患者が１人いると、自身の発症リスクは2.04倍であり、第一度近親者に１人、第二度近親者に２人の場合は、自身の発症リスクは21.29倍まで上昇していました。

　第一度近親者にアルツハイマー病患者がいない場合も、第二度近親者に2人以上の患者がいると発症リスクは1.25倍。第一度、第二度がゼロであっても、第三度近親者に2人以上の患者がいればリスクが1.17倍です。４人以上になると1.44倍となり、これは遠い関係であっても血縁者に患者が多ければ多いほど、自身のリスクも上昇することを示しています。

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　この研究結果は当然といえば当然で、現在ではリスクを遺伝子で調べることができます。ApoE遺伝子の「ε4」の数が０か１か２かでリスクが大きく変わるのです。「ε4」を２つ（つまりホモで）持っているとリスクが11.6倍にもなることが分かっています（参照：メディカルエッセイ第179回（2017年12月）「これから普及する次世代検査」）。

　お金をかけてApoE遺伝子を調べなくても、血縁者にアルツハイマー病罹患者がいれば、それだけでハイリスクと言えそうです。該当する人は、たとえ大きな効果がないとしても、運動や食事などの生活習慣を見直した方がいいかもしれません。

注１：論文そのものよりも、この論文を分かりやすく解説した米国の医療サイト「HealthDay」に掲載されたレポート「遠い親戚もアルツハイマーのリスクを上げる（Even Distant Relatives’ History Could Up Your Alzheimer’s Risk）」の方が読みやすいと思います。

注２：first-cousinを英語で説明するとa child of your aunt or uncleとなり日本語の「いとこ」と同じです。通常cousinと言えばfirst-cousinのことを指します。second-cousinは日本語でいうところの「またいとこ」または「はとこ」（a child of a cousin of your mother or father）です。third-cousinはWikipediaによると、Third cousins share at least one set of great-great-grandparents（曽祖父母の親が共通）となり、これは「みいとこ」（曽祖父・曽祖母の兄弟姉妹の曽孫）と同じになると思います。